"Человек правит миром,
                                   а гены правят человеком"
                                              Борис Кауров.

    В этом выпуске я продолжу начатую в предыдущем выпуске тему, посвященную влиянию генов на продолжительность жизни(ПЖ) людей. Эта тема важна тем, что рассмотрение ее с научной точки зрения показывает, в какой степени мы можем реально управлять процессами старения человека на современном уровне знаний.
    Можно по-разному подходить к рассмотрению данного вопроса. Например, отталкиваться от опытов на животных, растениях, грибах и микроорганизмах. Для каких-то целей этот подход себя вполне оправдывает. Однако жизнь показывает, что далеко не все положительные результаты по увеличению ПЖ, полученные на модельных объектах, удается воспроизвести с таким же успехом на человеке. Тем более что прямые эксперименты по увеличению ПЖ человека вообще вряд ли возможны по разным соображениям. Поэтому мы делаем разные экстраполяции и предположения в отношении ПЖ людей, отталкиваясь от опытов на животных, или основываясь на длительных по времени наблюдениях за большими когортами (специально подобранными группами) людей. И только время покажет насколько наши экстраполяции и предположения соответствуют действительности.
    Однако наука не стоит на месте и появляется все больше и больше данных, которые позволяют с большой степенью уверенности говорить о возможных механизмах реализации процессов старения на генетическом уровне именно для человека. Обратимся к фактам, часть из которых уже была рассмотрена в предыдущем моем выпуске.
    Известно, что одной из наиболее частых причин смерти в пожилом возрасте является инфаркт миокарда. Однако, от него умирают далеко не все пожилые люди. Значит, должна быть какая-то генетическая подоплека к этому виду смерти. И действительно, ученые обнаружили генетические маркеры предрасположенности к раннему развитию инфаркта миокарда. В частности, американские ученые из компании "Celera Diagnostics" и других научных центров провели три независимых исследования (с целью избежания ложноположительных результатов) по обнаружению генетических маркеров, ассоциирующихся с ранним развитием инфаркта миокарда. Результаты этой интересной работы будут опубликованы в июльском номере журнала "Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology".
    В качестве маркеров-кандидатов учеными для исследований изначально было отобрано 11647 мутаций 7136 генов. В первом исследовании участвовало 1200 пациентов и 262 здоровых лиц, в результате чего были выявлены 666 мутаций, претендующих на роль генетических маркеров предрасположенности к раннему развитию инфаркта миокарда.
    Во втором исследовании по обнаруженным 666 мутациям генотипированию подверглись другие 434 пациентов и 504 здоровых лиц. В этом случае была обнаружена корреляция инфаркта миокарда уже только с 8 мутациями.
    Наконец, в последнем исследовании при участии 187 пациентов и 434 человек контрольной группы из отобранных 8 мутаций только 2 показали достоверную связь с инфарктом миокарда. Ученые выяснили, что эти мутации оказались связанными с генами VAMP8 (регулирует дегрануляцию тромбоцитов) и HNRPUL1 (кодирует рибонуклеарный белок).
    Необходимо отметить, что ранее этими же учеными была показана связь мутаций генов палладина, тирозинкиназы и двух рецепторов, сопряженных с G-белками (TAS2R50 и OR13G1), с более поздним развитием инфаркта миокарда.
    Таким образом, можно заключить, что если конкретный человек является носителем мутаций генов VAMP8 или HNRPUL1, то он входит в группу риска относительно возможности наступления у него инфаркта миокарда в более раннем возрасте относительно его сверстников, не имеющих данные мутации. С другой стороны, если у человека есть мутации генов палладина, тирозинкиназы и двух рецепторов, сопряженных с G-белками (TAS2R50 и OR13G1), то у него риск наступления инфаркта миокарда отодвигается на более поздний срок по отношению к своим сверстникам, не имеющих данные мутации.
    Однако, кроме наличия указанных мутантных генов на смертность от инфаркта или инсульта могут влиять и другие факторы.
    В частности, исследования американских ученых показали, что пациентам, которых госпитализированы в реанимационные отделения в связи с инфарктом сердца или инсультом головного мозга, необходимо тщательно контролировать показатели количества глюкозы в сыворотке крови.
    На основании исследований проведенных у 216000 пациентов установлено, что повышение уровня глюкозы в крови является одним из основных факторов риска смерти этого контингента больных. Причем, повышение уровня глюкозы в крови даже на один миллиграмм-процент по сравнению с нормой, существенно повышает летальность. В частности, при повышении уровня глюкозы в сыворотке крови выше нормы смертность среди инсультных пациентов возрастает в пятнадцать раз!
    А так как концентрация глюкозы в крови является одной из важных констант для нормальной жизнедеятельности организма, то, естественно, она находится под строгим генетическим контролем. Поэтому сочетание соответствующих мутантных генов, например, с теми же генами VAMP8 или HNRPUL1 может существенно повысить риск смерти от инфаркта или инсульта. Возможно, даже делая эту комбинацию генов фатальной для их носителя.
    Важное место в причинах, влияющих на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, занимает избыточный вес. Как известно, во многих странах количество людей с избыточным весом постоянно растет, повышая в них смертность от болезней сердца. Кроме изменения условий питания, важное место в этом вопросе занимают и генетические факторы.
    Согласно выводам руководителя исследований Гарвардской медицинской школы Рональда Кана, опубликованным в журнале "Proceedings of the National Academy of Sciences", генетическая программа организма определяет фигуру и ответственна за вес. Эта генетическая программа уходит корнями в далекое прошлое. Не важно, идет речь о мыши или о человеке: информация о том, насколько толстым будет индивид, закладывается еще на эмбриональном уровне. Кан считает, что даже "фигуру" плодовой мушки определяют гены.
    На эту закономерность натолкнулись ученые, когда они начали исследовать жировую ткань мышей на наличие склонности к излишнему весу. Было выделено, по крайней мере, 12 генов, влияющих на различные места накопления жира. Еще три гена играют, по всей видимости, решающую роль на наличие склонности к излишнему весу. "Вклад генов в распределение жировых масс оценивается как 50-60-процентный", - объясняет соавтор исследований, Маттиас Блюм из Лейпцигского Университета.
    В рамках проводимых над мышами экспериментов были проведены тесты на наличие соответствующих генов у 200 особей - как нормального телосложения, так и имеющих избыточный вес. В ходе исследований учитывался как подкожный, так и внутренний жир. Результаты не заставили себя долго ждать. "Различия настолько очевидны, что мы могли сделать вывод об индексе массы тела и соотношении между объемом талии и бедер", - поясняет результаты исследования соавтор Стефания Гесте. Не только избыточный вес сам по себе, но и распределение жира в организме сигнализируют о том, насколько велик риск со временем приобрести диабет и заболевания сердечно-сосудистой системы.
    "Результаты нашего исследования помогают понять, как появляется избыточный вес", - утверждает лейпцигский исследователь Маттиас Блюм. С новыми знаниями в этой области наука получает новые отправные точки в терапии излишнего веса. А это касается многих: от 60 до 70% населения имеют такой генетический профиль, который способствует полноте", - говорит исследователь.
    В то же время интересно отметить, что половая принадлежность (т.е. наличие у человека в геноме мужских или женских хромосом) также может существенно влиять на значение ожирения как фактора риска "заполучить" инфаркт миокарда или инсульт при подтвержденном диагнозе ИБС (ишемической болезни сердца).
    Так, в журнале "European Heart Journal" были опубликованы результаты исследования PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition), в котором наблюдалось за 8290 пациентами мужского и женского полов с ИБС и нарушениями левого желудочка сердца. Среднее время наблюдения составило 4.8 года.
    Michael Domanski и его коллеги (Национальный Институт сердца, легких и крови, Bethesda, Мэриленд) решили уточнить, является ли ожирение (индекс массы тела(ИМТ) не ниже 30 кг/кв.м.) независимым фактором риска основных коронарных событий (оснКС) - сердечно-сосудистой смерти, не смертельного инфаркта миокарда или инсульта - при уже диагностированной ИБС. Исходно у 28.5% мужчин и 28.9% женщин имелось ожирение. После поправки на вмешивающиеся факторы, ожирение достоверно ассоциировалось с риском оснКС у мужчин, но не у женщин.
    Т.е. ожирение как фактор риска "заполучить" инфаркт миокарда или инсульт при подтвержденном диагнозе ИБС оказывает свое вредное влияние больше на мужчин, чем на женщин. Может быть, именно поэтому у мужчин с повышенным весом чаще происходит инфаркт или инсульт, чем у женщин с таким же весом.
    Но пока врачи смогут с помощью лекарств обхитрить "жировой" ген или как-то повлиять на соответствующие гены в половых хромосомах, пройдет много времени. Поэтому в настоящее время остается единственная возможность результативно корректировать свою фигуру и вес - это комбинировать сбалансированное по калориям питание и двигательные нагрузки.
    Как известно, второе место среди причин смерти после сердечно- сосудистых заболеваний в развитых странах обычно занимают онкологические заболевания. К сожалению, и здесь без генетики не обошлось.
    Во многих случаях непосредственной причиной рака являются мутации, возникающие в течение жизни в отдельных клетках человеческого тела. Выявлено множество человеческих генов, мутации в которых приводят к развитию злокачественных новообразований. В основном это очень важные, совершенно необходимые для жизни гены.
    Интересно отметить, что наши ближайшие родственники - шимпанзе и другие приматы - болеют раком чрезвычайно редко. Причины тому могут быть разные: более здоровый образ жизни, отсутствие характерного только для людей долгого "пострепродуктивного периода" (периода жизни после окончания способности к деторождению - БК) (вероятность рака растет с возрастом, а обезьяны умирают, не успев состариться).
    Здесь я хочу особо акцентировать внимание читателей на последнюю фразу - "обезьяны умирают, не успев состариться". Из нее можно обоснованно предполагать, что наши болезни старости есть элементарная плата за выход человека из естественной среды его обитания, в которой животные обычно не доживают до старости и потому лишены ее "прелестей". Поэтому борьба человека со старостью - это, по сути, постоянная борьба с природой, которая редко кому проигрывает. Другое дело, что в необходимости бороться с тяготами старости играет большую роль социальный фактор, но это, как говорится, уже из "другой оперы".
    Но вернемся к шимпанзе, устойчивость которых к раку может быть обусловлена и генетическими причинами. Известно, что кроме прижизненных мутаций, происходящих в отдельных клетках взрослого организма, большую роль в онкологии играет наследственная предрасположенность. Известен ряд генов, определенные вариации (аллели) (мутации - БК) которых, передаваемые по наследству, влияют на вероятность развития тех или иных онкологических заболеваний.
    Хосе Пуэнте из испанского Университета Овьедо и его коллеги из Испании и США сравнили 333 человеческих гена, связанных с развитием раковых опухолей, с соответствующими (аналогичными) генами шимпанзе. Выяснилось, что у шимпанзе имеются аналоги всех этих генов без исключения (это еще раз подтверждает, что гены, связанные с онкологией, относятся к числу жизненно важных). Для сравнения, из 560 генов протеаз (белков, расщепляющих другие белки) человека и шимпанзе всего 7 отсутствуют либо у одного, либо у другого вида.
    Сходство аминокислотных последовательностей белков, кодируемых вышеупомянутыми 333 генами, у человека и шимпанзе составляет 99,38% (что соответствует среднему уровню сходства белков у наших видов). Тем не менее, между "онкогенными" белками человека и шимпанзе обнаружено 1542 различия (под единичным различием понимается замена, утрата или вставка одной аминокислоты в составе белка). Любое из этих различий может оказаться важным.
    Особого внимания, по мнению авторов, заслуживает различие, обнаруженное в гене p53. Напомню, что ген р53 относится к наиболее изученным генам ввиду того, что он является одним из известных генов-онкосупрессоров, т.е. подавляющих опухолевый рост. 72-ую позицию в белке p53 у шимпанзе (и, по-видимому, у всех остальных обезьян) занимает аминокислота пролин, а у людей - аргинин. Правда, не у всех. От 8 до 45% людей (частота аллеля варьирует у разных народов) имеют "обезьяний"("пролиновый") вариант белка с пролином в 72-ой позиции. Эти счастливчики имеют меньше шансов умереть от рака. "Аргининовый" вариант белка p53 - чисто человеческое новоприобретение, не встречающееся у обезьян. По некоторым данным, люди с таким белком имеют повышенные шансы заболеть раком (хотя этот факт некоторыми специалистами оспаривается и нуждается в дополнительной проверке).
    Возможно, аргинин в 72-ой позиции дает людям какое-то другое, пока неизвестное, преимущество, более важное, чем повышенный риск онкологических заболеваний. Когда дело касается ключевых белков, контролирующих базовые клеточные функции, даже изменение одной аминокислоты может иметь множество разнообразных последствий, и не так-то просто найти оптимальный компромисс между разнообразными и противоречивыми "требованиями", предъявляемыми организмом и внешней средой к каждому такому белку.
    В связи с геном р53 была бы интересна и другая информация. Так, ученые Калифорнийского университета (Сан Диего, США) обнаружили новую функцию белка-онкосупрессора р53. Как известно, эмбриональные стволовые клетки (ЭСТ) имеют способность постоянно делиться и дифференцироваться в различные ткани. Мутации в ДНК ЭСТ способны запускать злокачественный процесс. На этот случай в клетках имеется защитный механизм, который выражается в дифференцировке ЭСТ в какие-либо тканеспецифические клетки, у которых вероятность превратиться в раковые клетки заметно уменьшается.
    В конце концов, дифференцированные клетки подвергаются естественному процессу апоптоза (самоуничтожения - БК). Пусковым механизмом в данной дифференцировке служит увеличение экспрессии гена, кодирующего белок р53 в ответ на мутацию ДНК. Белок р53 в свою очередь присоединяется к промотору гена Nanog и ингибирует (подавляет - БК) его экспрессию. В результате этих реакций, ЭСТ прекращают свое деление и дифференцируются в какие-либо клетки.
    Эти данные, опубликованные в журнале "Nature Cell Biology", указывают на один из альтернативных механизмов поддержания генетической стабильности в ЭСТ за счет белка р53. Нас здесь должно заинтересовать то, как природа экономна в своих действиях и использует одни и те же белки для выполнения совершенно разных на первый взгляд, но, тем не менее, взаимосвязанных функций. С другой стороны, такая повышенная надежность и защита генетического аппарата ЭСК обусловлена чрезвычайно важной ролью этих клеток для всей дальнейшей жизнеспособности особи.
    Наследственные факторы, влияющие на вероятность развития онкологических заболеваний, обнаружены не только у животных, но и человека.
    Например, как сообщает журнал "Public Library of Science Medicine", исландские ученые обнаружили новый ген, получивший название BARD1, который оказался ответственным за развитие рака молочной железы. Последний занимает первое-второе место среди причин смертности от злокачественных опухолей у женщин. Это "почетное" место рак молочной железы делит с раком легкого. Ежегодно рак грудной железы определяется у 1.2 миллиона женщин в мире и приводит к смерти 400000 женщин. Поэтому актуальность всестороннего изучения этой локализации рака не вызывает никаких сомнений.
    Ген BARD1, в сочетании с уже известными генами BRCA1 и BRCA2, существенно увеличивает вероятность развития рака. "При сочетании мутантного гена BARD1 с мутантным геном BRCA2 вероятность развития рака возрастает с 45% (при наличии только BRCA2) почти до 100%", - заявил руководитель исследования Кари Стефансон (Kari Stefansson). Кроме того, у женщин - носительниц мутантного гена BARD1 злокачественная опухоль, как правило, развивается в обеих молочных железах одновременно, добавил ученый.
    Специалисты исландской компании Decode Genetics, занимающиеся расшифровкой генетического кода человека, сравнили ДНК 1090 женщин, заболевших раком груди, с ДНК здоровых женщин.
    Мутантный ген BARD1 был выявлен у 5.4% женщин, страдающих раком молочной железы, и у 3.1% здоровых женщин. Ученые считают, что при наличии этого варианта гена риск рака молочной железы возрастает на 80%. Правда, честно говоря, я не понял за счет чего. Наибольшую опасность, как уже отмечалось выше, представляет сочетание генов BARD1 и BRCA2, при котором риск развития заболевания возрастает многократно.
    Описанная мутация гена BARD1 была найдена также у жительниц Финляндии и Италии, но не обнаружена у китаянок, японок и афроамериканок, сообщили исследователи. По их данным, дефектный ген представляет опасность лишь для жительниц Европы.
    Здесь интересно отметить два важных момента. Первый заключается в том, что мутантный ген BARD1 в ряде случаев (3.1 %) встречается и у здоровых женщин. Значит, его наличие не является фатальным для женщин. Однако его носительницы определенно входят в группу риска по данной патологии. Второй важный момент заключается в том, что данный мутантный ген имеет географическую "привязку", что может свидетельствовать в пользу его экологической обусловленности.
    Приведенные примеры показывают, как время наступления нашей смерти и ПЖ может зависеть от наличия или отсутствия отдельных мутаций в нашем организме. Можно с большой долей вероятности предполагать, что именно интегральная составляющая такой совокупности благоприятных и неблагоприятных факторов-мутаций (индивидуальная для каждого из нас)("генетический профиль человека"), влияющих на разные процессы старения и разные причины наступления ненасильственной смерти человека и определяют в итоге нашу ПЖ. Комбинаторика рассмотренных факторов-мутаций может быть достаточно большой и она определяет все непрерывное многообразие ПЖ, наблюдающееся в действительности. Ее даже в принципе можно подсчитать, исходя из общего количества генов у человека и количества мутаций на один ген.
    В этой ситуации борьба со старением может заключаться в том числе в поиске генов и их мутаций, провоцирующих старение и раннюю смерть по разным причинам, и способов их блокирования. С другой стороны, мы должны искать гены и их мутации, которые способствуют задержке процессов старения и наступлению ранней смерти, и искать способы активации таких генов.
    Проводя аналогию с обычной медициной, этот "мягкий" способ воздействия на геном человека я назвал бы генотерапией. Но возможен и более "жесткий", агрессивный способ воздействия на геном, заключающийся в удалении или замене (вставке) каких-то генов. Этот способ воздействия, применяющийся сейчас на мушках, микробах и других экспериментальных объектах, я назвал бы генохирургией. Однако последствия последней для человека при всей внешней привлекательности и радикальности воздействия пока весьма непредсказуемы...
    Важно подчеркнуть, что объектом воздействия могут быть обычные гены, которые постоянно функционируют во взрослом состоянии, выполняя свои какие-то важные повседневные обязанности. Но в силу своих индивидуальных особенностей на каком-то этапе жизни способствующие или, наоборот, не способствующие долголетию человека. И таких генов может быть очень много - десятки, сотни, тысячи. А если это так, то гармонизация их совместной работы, направленной на долголетие и "здоровую" старость представляет собой очень сложную и долговременную задачу. Если, конечно, за это время не появятся какие-то принципиально новые, сверхнеожиданные данные о механизмах старения человека и способах эффективного воздействия на них. Хотя в возможность последнего в ближайшем будущем верится с очень большим трудом. И чем больше я живу, тем у меня этой веры, к большему сожалению, становится все меньше и меньше. Однако, как говорят, надежда умирает последней...
    Академик Т.Лысенко и ему подобные в свое время тоже пытались при выращивании новых сортов растений и животных обойтись без генетики и ничего у них из этого не вышло...

ВНИМАНИЕ!!!: При этой рассылке существует дискуссионный лист "Старение и антистарение".
    Основная его цель - по возможности оперативно информировать читателей о новостях в области геронтологии (науки о старении), гериатрии (болезнях старости) и ювенологии (науки об омоложении), а также напоминать об уже известных, но не потерявших своего практического значения фактах в этой области. Этот лист является открытым информационным приложением к моей основной рассылке.
    В листе приводится в основном информация, которой нет в главной рассылке. Отличительной чертой этого листа от других является наличие моих комментариев c дополнительной информацией. Кроме того, в нем почти постоянно даются практические рекомендации по реальному увеличению продолжительности жизни. Поэтому эти две рассылки являются взаимодополняющими. Более подробно о задачах листа сказано в его первом сообщении под названием "Start". Присылайте в лист, на ваш взгляд, интересные ссылки или информационные материалы по тематике листа, активно участвуйте в дискуссиях.
    Подписаться на этот лист можно обычным путем на сайте subscribe.ru : http://subscribe.ru/catalog/science.health.ageing.antiageing.

ВНИМАНИЕ!!!: При этой рассылке существует виртуальная лаборатория, где любой желающий может определить свой физиологический возраст и общий уровень здоровья, свой онкориск (вероятность наличия у себя злокачественного новообразования), степень интоксикации и стресса своего организма. Для более подробной информации пишите на E-mail, указанный в конце рассылки.

ВНИМАНИЕ!!!: Если Вы интересуетесь состоянием своего здоровья и заботитесь о нем, Вам необходима объективная информация о состоянии Вашего организма и его систем. С помощью диагностики Риодораку (по Накатани) и частотной терапии Вы сможете в домашних условиях самостоятельно собирать информацию о состоянии своего здоровья и наблюдать, как оно меняется до и после еды, приема лекарств, пищевых добавок, физических упражнений, заниматься профилактикой своего здоровья и лечить свои хронические заболевания.
    Более подробно о домашней диагностике по Накатани и частотной терапии: http://www.biopulse.org/frequency-ru.html; http://www.biopulse.org/bioresonance-ru.html.

ВНИМАНИЕ!!!: Если Вы не хотите, чтобы Ваше письмо целиком или какая-то его часть, или Ваше имя стали достоянием других читателей, сообщите об этом. В противном случае при необходимости они могут быть использованы в рассылке!